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Ninguno de uso común.
Definición
El acoplamiento farmacomecánico hace referencia a los mecanismos fisiológicos que regulan la contracción del músculo liso con independencia del potencial de membrana.1 En el músculo liso cavernoso, se desencadena por la unión de agonistas a receptores acoplados a proteínas G.2 Se distingue del acoplamiento electromecánico, en el que la respuesta contráctil sigue a la despolarización de la membrana.2 Un ejemplo clásico es la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico por el mensajero químico inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3), que no se inicia por despolarización, sino por la interacción entre agonista y receptor.1 El concepto abarca también los cambios en la sensibilidad al Ca2+ del aparato contráctil. La sensibilización al Ca2+ se atribuye a la inhibición de la fosfatasa de miosina, muy probablemente dominada por la activación de la pequeña proteína de unión a GTP RhoA y de su efector, la Rho-cinasa, mientras que las cinasas activadas por nucleótidos cíclicos pueden desensibilizar el músculo.1 La sensibilidad al Ca2+ refleja el equilibrio entre las actividades de la cinasa y de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina y es un determinante regulado importante de la función del músculo liso.3 En el pene, estos mecanismos controlan el tono del músculo liso del cuerpo cavernoso y, por tanto, el equilibrio entre flacidez y erección.2
Contexto clínico
El equilibrio entre los factores contráctiles y relajantes controla el grado de contracción del músculo liso de los cuerpos cavernosos y determina el estado funcional del pene. La noradrenalina contrae tanto los cuerpos cavernosos como los vasos del pene a través de los adrenorreceptores α1.4 La estimulación simpática es el principal mecanismo que mantiene el pene flácido. El acoplamiento electromecánico contribuye a la contracción del músculo liso cavernoso, pero la flacidez se debe principalmente al acoplamiento farmacomecánico: los agonistas se unen a receptores acoplados a proteínas G y activan la cascada Gq/11-fosfolipasa Cβ1, que genera IP3, el cual libera Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico, y diacilglicerol.2 Los agonistas contráctiles como la endotelina-1 y la angiotensina II también activan RhoA a través de las proteínas G12/13. A continuación, la Rho-cinasa fosforila la subunidad reguladora de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina, lo que la inactiva y mantiene la contracción, mientras que la proteína cinasa C se suma a este efecto al fosforilar el inhibidor de la fosfatasa CPI-17.2
La erección depende del proceso inverso. El óxido nítrico (NO) neurógeno se considera el factor más importante para la relajación de los vasos del pene y de los cuerpos cavernosos.4 El NO estimula la guanilato ciclasa soluble para producir guanosín monofosfato cíclico (GMPc), que activa la proteína cinasa dependiente de GMPc. Esta cinasa reduce el Ca2+ intracelular de varias formas, como la activación de canales de K+, la inhibición de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje y el aumento del secuestro y la extrusión de Ca2+.2 La desensibilización al Ca2+ implica también un antagonismo entre la cinasa activada por GMPc y la vía RhoA/Rho-cinasa.3
Estas vías explican cómo puede desarrollarse la disfunción eréctil (DE) y cómo actúan los fármacos. La desregulación de cualquier paso de estas vías de señalización puede comprometer la función peniana y contribuir a la DE. En el pene, la isoforma de fosfodiesterasa predominante es la PDE5, que actúa específicamente sobre el GMPc. Los inhibidores de la PDE5 aumentan el GMPc intracelular y favorecen la relajación del cuerpo cavernoso, pero la estimulación sexual previa es imprescindible para aumentar las concentraciones de NO y generar GMPc.2 La Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado cuatro inhibidores selectivos de la PDE5 para el tratamiento de la DE.5 En ratas, el antagonismo farmacológico de la Rho-cinasa estimuló la erección del pene con independencia del NO, lo que abre una posible vía alternativa para el tratamiento de la DE.6