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Nenhum de uso comum.
Definição
O acoplamento farmacomecânico refere-se aos mecanismos fisiológicos que regulam a contração do músculo liso independentemente do potencial de membrana.1 No músculo liso cavernoso, ele é desencadeado pela ligação de agonistas a receptores acoplados à proteína G.2 Distingue-se do acoplamento eletromecânico, no qual a resposta contrátil decorre da despolarização da membrana.2 Um exemplo clássico é a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático pelo mensageiro químico inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que é iniciada não pela despolarização, mas pela interação agonista-receptor.1 O conceito também abrange alterações na sensibilidade ao Ca2+ do aparelho contrátil. A sensibilização ao Ca2+ é atribuída à inibição da fosfatase da miosina, muito provavelmente dominada pela ativação da pequena proteína de ligação ao GTP RhoA e de seu efetor Rho-quinase, enquanto quinases ativadas por nucleotídeos cíclicos podem dessensibilizar o músculo.1 A sensibilidade ao Ca2+ reflete o equilíbrio entre as atividades da quinase e da fosfatase da cadeia leve de miosina e é um importante determinante regulado da função do músculo liso.3 No pênis, esses mecanismos controlam o tônus do músculo liso do corpo cavernoso e, portanto, o equilíbrio entre flacidez e ereção.2
Contexto clínico
O equilíbrio entre fatores contráteis e relaxantes controla o grau de contração do músculo liso dos corpos cavernosos e determina o estado funcional do pênis. A noradrenalina contrai tanto os corpos cavernosos quanto os vasos penianos por meio dos adrenoceptores α1.4 A estimulação simpática é o principal mecanismo que mantém o pênis flácido. O acoplamento eletromecânico contribui para a contração do músculo liso cavernoso, mas a flacidez decorre principalmente do acoplamento farmacomecânico: os agonistas se ligam a receptores acoplados à proteína G e ativam a cascata Gq/11-fosfolipase Cβ1, que gera IP3, que libera Ca2+ do retículo sarcoplasmático, e diacilglicerol.2 Agonistas contráteis como a endotelina-1 e a angiotensina II também ativam a RhoA por meio das proteínas G12/13. A Rho-quinase então fosforila a subunidade reguladora da fosfatase da cadeia leve de miosina, inativando-a e mantendo a contração, enquanto a proteína quinase C reforça esse efeito ao fosforilar o inibidor da fosfatase CPI-17.2
A ereção depende do processo inverso. O óxido nítrico (NO) neurogênico é considerado o fator mais importante para o relaxamento dos vasos penianos e dos corpos cavernosos.4 O NO estimula a guanilato ciclase solúvel a produzir monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), que ativa a proteína quinase dependente de cGMP. Essa quinase reduz o Ca2+ intracelular de várias maneiras, incluindo a ativação de canais de K+, a inibição de canais de Ca2+ dependentes de voltagem e o aumento do sequestro e da extrusão de Ca2+.2 A dessensibilização ao Ca2+ também envolve o antagonismo entre a quinase ativada por cGMP e a via RhoA/Rho-quinase.3
Essas vias explicam como a disfunção erétil (DE) pode se desenvolver e como os medicamentos atuam. A desregulação de qualquer etapa dessas vias de sinalização pode comprometer a função peniana e contribuir para a DE. No pênis, a isoforma predominante de fosfodiesterase é a PDE5, que atua especificamente sobre o cGMP. Os inibidores da PDE5 aumentam o cGMP intracelular e promovem o relaxamento do corpo cavernoso, mas a estimulação sexual prévia é essencial para aumentar os níveis de NO e gerar cGMP.2 Quatro inibidores seletivos da PDE5 foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para o tratamento da DE.5 Em ratos, o antagonismo farmacológico da Rho-quinase estimulou a ereção peniana independentemente do NO, o que introduz uma potencial via alternativa para o tratamento da DE.6