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Keine gebräuchlich.
Definition
Die pharmakomechanische Kopplung bezeichnet die physiologischen Mechanismen, die die Kontraktion der glatten Muskulatur unabhängig vom Membranpotenzial regulieren.1 In der glatten Muskulatur der Schwellkörper wird sie durch die Bindung von Agonisten an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ausgelöst.2 Sie wird von der elektromechanischen Kopplung unterschieden, bei der die kontraktile Antwort auf eine Membrandepolarisation folgt.2 Ein klassisches Beispiel ist die Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch den chemischen Botenstoff Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3), die nicht durch Depolarisation, sondern durch die Agonist-Rezeptor-Interaktion ausgelöst wird.1 Das Konzept umfasst auch Veränderungen der Ca2+-Empfindlichkeit des kontraktilen Apparats. Die Sensibilisierung gegenüber Ca2+ wird auf eine Hemmung der Myosinphosphatase zurückgeführt, die höchstwahrscheinlich von der Aktivierung des kleinen GTP-bindenden Proteins RhoA und seines Effektors Rho-Kinase dominiert wird, während durch zyklische Nukleotide aktivierte Kinasen den Muskel desensibilisieren können.1 Die Ca2+-Empfindlichkeit spiegelt das Gleichgewicht zwischen den Aktivitäten der Myosin-Leichtketten-Kinase und der Myosin-Leichtketten-Phosphatase wider und ist eine wesentliche regulierte Determinante der Funktion der glatten Muskulatur.3 Im Penis steuern diese Mechanismen den Tonus der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum und damit das Gleichgewicht zwischen Erschlaffung und Erektion.2
Klinischer Kontext
Das Gleichgewicht zwischen kontrahierenden und relaxierenden Faktoren steuert den Kontraktionsgrad der glatten Muskulatur der Corpora cavernosa und bestimmt den funktionellen Zustand des Penis. Noradrenalin kontrahiert sowohl die Corpora cavernosa als auch die Penisgefäße über α1-Adrenozeptoren.4 Die sympathische Stimulation ist der primäre Mechanismus, der den Penis im erschlafften Zustand hält. Die elektromechanische Kopplung trägt zur Kontraktion der glatten Schwellkörpermuskulatur bei, die Erschlaffung entsteht jedoch hauptsächlich durch pharmakomechanische Kopplung: Agonisten binden an G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und aktivieren die Gq/11-Phospholipase-Cβ1-Kaskade, die IP3, das Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum freisetzt, sowie Diacylglycerin erzeugt.2 Kontraktile Agonisten wie Endothelin-1 und Angiotensin II aktivieren zudem RhoA über G12/13-Proteine. Die Rho-Kinase phosphoryliert dann die regulatorische Untereinheit der Myosin-Leichtketten-Phosphatase, inaktiviert diese und hält so die Kontraktion aufrecht, während die Proteinkinase C diesen Effekt verstärkt, indem sie den Phosphatase-Inhibitor CPI-17 phosphoryliert.2
Die Erektion beruht auf dem umgekehrten Prozess. Neurogenes Stickstoffmonoxid (NO) gilt als wichtigster Faktor für die Relaxation der Penisgefäße und der Corpora cavernosa.4 NO stimuliert die lösliche Guanylatcyclase zur Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), das die cGMP-abhängige Proteinkinase aktiviert. Diese Kinase senkt das intrazelluläre Ca2+ auf mehreren Wegen, unter anderem durch Aktivierung von K+-Kanälen, Hemmung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle sowie verstärkte Sequestrierung und Ausschleusung von Ca2+.2 An der Ca2+-Desensibilisierung ist zudem ein Antagonismus zwischen der cGMP-aktivierten Kinase und dem RhoA/Rho-Kinase-Signalweg beteiligt.3
Diese Signalwege erklären, wie eine erektile Dysfunktion (ED) entstehen kann und wie Arzneimittel wirken. Eine Fehlregulation eines beliebigen Schritts dieser Signalwege kann die Penisfunktion beeinträchtigen und zur ED beitragen. Im Penis ist PDE5 die vorherrschende Phosphodiesterase-Isoform, die spezifisch auf cGMP wirkt. PDE5-Hemmer erhöhen das intrazelluläre cGMP und fördern die Relaxation des Corpus cavernosum, doch eine vorherige sexuelle Stimulation ist unerlässlich, um den NO-Spiegel zu erhöhen und cGMP zu bilden.2 Vier selektive PDE5-Hemmer wurden von der Europäischen Arzneimittel-Agentur für die Behandlung der ED zugelassen.5 Bei Ratten stimulierte eine pharmakologische Hemmung der Rho-Kinase die Peniserektion unabhängig von NO, was einen möglichen alternativen Ansatz für die Behandlung der ED eröffnet.6