جميع المنتجات
يُعرف أيضاً بـ
لا توجد مرادفات شائعة الاستخدام.
التعريف
يشير الاقتران الدوائي الميكانيكي إلى الآليات الفيزيولوجية التي تنظم انقباض العضلات الملساء بمعزل عن جهد الغشاء.1 وفي العضلات الملساء الكهفية، يُحفَّز هذا الاقتران بارتباط الناهضات بالمستقبلات المقترنة بالبروتين G.2 ويتميز عن الاقتران الكهربائي الميكانيكي، الذي تعقب فيه الاستجابةُ الانقباضية زوالَ استقطاب الغشاء.2 ومن الأمثلة الكلاسيكية على ذلك إطلاق Ca2+ من الشبكة الهيولية العضلية بواسطة الرسول الكيميائي إينوزيتول 1,4,5-ثلاثي الفوسفات (IP3)، وهو إطلاق لا يبدأ بزوال الاستقطاب بل بتفاعل الناهض مع المستقبل.1 ويشمل المفهوم أيضًا التغيرات في حساسية الجهاز المقلِّص لـ Ca2+. ويُعزى التحسس لـ Ca2+ إلى تثبيط فوسفاتاز الميوسين، الذي يغلب عليه على الأرجح تنشيط البروتين الصغير الرابط لـ GTP المسمى RhoA ومستجيبه كيناز Rho، في حين يمكن للكينازات المنشَّطة بالنيوكليوتيدات الحلقية أن تُفقد العضلة حساسيتها.1 وتعكس حساسية Ca2+ التوازن بين نشاطي كيناز السلسلة الخفيفة للميوسين وفوسفاتازها، وهي محدد رئيسي منظَّم لوظيفة العضلات الملساء.3 وفي القضيب، تتحكم هذه الآليات في توتر العضلات الملساء للجسم الكهفي، ومن ثم في التوازن بين الارتخاء والانتصاب.2
السياق السريري
يتحكم التوازن بين العوامل المقلِّصة والعوامل المرخية في درجة انقباض العضلات الملساء للجسمين الكهفيين، ويحدد الحالة الوظيفية للقضيب. ويقلّص النورأدرينالين كلًا من الجسمين الكهفيين وأوعية القضيب عبر المستقبلات الأدرينالية α1.4 ويُعد التحفيز الودي الآلية الأساسية التي تُبقي القضيب في حالة ارتخاء. ويسهم الاقتران الكهربائي الميكانيكي في انقباض العضلات الملساء الكهفية، لكن الارتخاء ينشأ أساسًا من الاقتران الدوائي الميكانيكي: إذ ترتبط الناهضات بالمستقبلات المقترنة بالبروتين G وتنشّط سلسلة Gq/11-فوسفوليباز Cβ1، التي تولّد IP3، الذي يطلق Ca2+ من الشبكة الهيولية العضلية، وثنائي أسيل الغليسرول.2 كما تنشّط الناهضات المقلِّصة مثل الإندوثيلين-1 والأنجيوتنسين II بروتين RhoA عبر بروتينات G12/13. ثم يفسفر كيناز Rho الوحدة الفرعية التنظيمية لفوسفاتاز السلسلة الخفيفة للميوسين، فيعطّله ويحافظ على الانقباض، بينما يعزز بروتين كيناز C هذا التأثير بفسفرة مثبط الفوسفاتاز CPI-17.2
ويعتمد الانتصاب على العملية العكسية. إذ يُعد أكسيد النيتريك (NO) العصبي المنشأ العامل الأهم في ارتخاء أوعية القضيب والجسمين الكهفيين.4 ويحفّز NO إنزيم غوانيلات سيكلاز الذائب لإنتاج أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP)، الذي ينشّط بروتين كيناز المعتمد على cGMP. ويخفض هذا الكيناز تركيز Ca2+ داخل الخلايا بعدة طرق، منها تنشيط قنوات K+، وتثبيط قنوات Ca2+ المعتمدة على الجهد، وزيادة احتجاز Ca2+ وطرده.2 ويتضمن إفقاد الحساسية لـ Ca2+ أيضًا تضادًا بين الكيناز المنشَّط بـ cGMP ومسار RhoA وكيناز Rho.3
وتفسر هذه المسارات كيف يمكن أن ينشأ ضعف الانتصاب (ED) وكيف تعمل الأدوية. فقد يؤدي اختلال تنظيم أي خطوة في مسارات الإشارات هذه إلى الإضرار بوظيفة القضيب والإسهام في ضعف الانتصاب. والشكل الإسوي السائد للفوسفوديستراز في القضيب هو PDE5، الذي يعمل تحديدًا على cGMP. وترفع مثبطات PDE5 مستوى cGMP داخل الخلايا وتعزز ارتخاء الجسم الكهفي، لكن التحفيز الجنسي المسبق ضروري لزيادة مستويات NO وتوليد cGMP.2 وقد اعتمدت وكالة الأدوية الأوروبية أربعة مثبطات انتقائية لـ PDE5 لعلاج ضعف الانتصاب.5 وفي الجرذان، حفّز التضاد الدوائي لكيناز Rho انتصاب القضيب بمعزل عن NO، مما يفتح سبيلًا بديلًا محتملًا لعلاج ضعف الانتصاب.6